Glejaki Mózgu u Dorosłych – co warto wiedzieć?

Analiza problemu badawczego

Glejaki rozlane osób dorosłych (ang. adult-type diffuse gliomas, A-DG) są najczęstszymi złośliwymi pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego i stanowią około 30-40% wszystkich nowotworów wewnątrzczaszkowych. Zgodnie z nową klasyfikacją WHO z 2021 roku, należą do nich astrocytoma, IDH – mutant, oligodendroglioma, IDH-mutant z kodelecją 1p/19q i glioblastoma IDH-wildtype. Ze względu na to, że rokowanie różni się pomiędzy poszczególnymi typami nowotworów, w tym badaniu skupimy się na chorych z nowotworami o wysokim stopniu złośliwości:

• astrocytoma, IDH mutant grade 4
• glioblastoma – IDH Wildtype

Glejak wielopostaciowy (z ang. glioblastoma – GB)

Glejaki wielopostaciowe (z ang. glioblastoma – GB) są jednymi z najbardziej agresywnych nowotworów złośliwych, a także najczęstszymi pierwotnym nowotworem złośliwym mózgu, stanowią 14,5% wszystkich guzów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i 48,6% złośliwych guzów mózgu [1]. Mediana całkowitego przeżycia (OS) pacjentów z GB wynosi około 15 miesięcy [1,2].

Częstość występowania pierwotnych guzów mózgu wzrasta w ostatnich dziesięcioleciach, zwłaszcza u osób starszych, a częstość występowania GB waha się, w zależności od raportu, od 3,19 do 4,17 przypadku na 100 000 osobolat [3,4]. Osoby starsze stanowią stałą populację pacjentów z GB. Zachorowalność na GB wynosi 3,23 na 100 000 osób rocznie i jest wyższa wśród osób w wieku powyżej 40 lat (6,97 na 100 000 osób rocznie) i osiąga szczyt w wieku 75-84 lat (15,30 na 100 000 osób rocznie) [4].

GB koncentruje się głównie w płatach czołowych, skroniowych i ciemieniowych, rzadziej dotyczy innych struktur. W ostatnich dwóch dekadach wzrosła liczba wykrywanych przypadków (zwiększona zachorowalność/lepsze techniki diagnostyczne) [5].

GB częściej występują u mężczyzn [6] a rzadkie zespoły dziedziczne, takie jak nerwiakowłókniakowatość typu 1 oraz zespoły Cowden, Turcot, Lynch i Li-Fraumeni, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia glejaków.

Wiek znacząco wpływa na częstość występowania A-DG, ponieważ zdecydowana większość przypadków występuje u osób w wieku powyżej 40 lat. U 47,9% badanych wiek w momencie rozpoznania GB wynosił > 65 lat; podobnie 46,3% badanych było w wieku od 40 do 64 lat [4].

Istnieje ograniczony związek między określonymi grupami etnicznymi a ryzykiem rozwoju GB. Bohn i wsp. [7] stwierdzili 2,97 razy częstsze występowanie GB u osób rasy kaukaskiej w porównaniu z Azjatami oraz 1,99 razy częstsze występowanie GBM u osób rasy kaukaskiej w porównaniu z Afroamerykanami.

Jedynym udowodnionym czynnikiem prowadzącym do powstania A-DG jest radioterapia [8], dodatkowo w metaanalizie przeprowadzonej przez Ahn i wsp. [9] wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia A-DG wiązało się z ekspozycją na ołów.

Wraz z popularyzacją urządzeń elektronicznych, takich jak kuchenki mikrofalowe i telefony komórkowe, wpływ ekspozycji na fale elektromagnetyczne i ryzyko rozwoju nowotworów OUN stały się kontrowersyjnym tematem. Obecnie ludzie są powszechnie narażeni na działanie pól elektromagnetycznych o częstotliwości radiowej (RF-EMF) za pośrednictwem urządzeń elektronicznych, takich jak telefony komórkowe, telefony bezprzewodowe, radia i Bluetooth. Olson i wsp. stwierdzili, że pomimo wysokiego ryzyka błędu w dostępnych badaniach, nie można wykluczyć potencjalnego rakotwórczego wpływu RF-EMF [10].

Gwiaździaki (z ang. astrocytoma) z mutacją IDH o wysokim stopniu złośliwości (WHO stopień 4)

Gwiaździaki z mutacją IDH o wysokim stopniu złośliwości (stopnie 3 i 4) są rzadkie u dorosłych. W Europie roczna częstość występowania gwiaździaków stopnia 3 wynosi około 0,3 na 100 000. W rejestrach populacyjnych stanowią one 4% wszystkich nowotworów złośliwych OUN [11,12].

Zgodnie z rejestrami programu Surveillance, Epidemiology and End Results 21, prowadzonego przez 14 lat, zapadalność na te jednostki wynosi 4,1 na 100 000, jest wyższa u osób starszych (powyżej 65 lat) i występuje częściej u mężczyzn [13]. Ich rokowanie jest złe, pomimo standardowego leczenia trójmodalnego (całkowita resekcja chirurgiczna i radioterapia z jednoczesną i uzupełniającą chemioterapią) [14]. Mają zwiększoną śmiertelność, odpowiadając za 2,5% zgonów z powodu raka u młodych dorosłych [15]. Oczekiwana długość życia po 5 latach wynosi poniżej 5%, przy średnim wskaźniku przeżycia wynoszącym 14-18 miesięcy w przypadku standardowego leczenia [14]. Gwiaździaki z mutacją IDH w stopniu 4 są zwykle diagnozowane u młodych dorosłych – mediana wieku 38 lat [16]. Jest to znacznie młodszy wiek niż w przypadku glejaka wielopostaciowego IDH (mediana 50-60 lat) [16]. Historia kliniczna jest zwykle krótka (3-6 miesięcy). 

Objawy związane z obecnością guza mózgu możemy podzielić na trzy typu. Pierwszy to postępujący deficyt neurologiczny (68%), związany z uszkodzeniem określonej struktury w mózgu, najczęściej występującym deficytem jest osłabienie ruchomości kończyn (45%). Drugi związany jest ze wzrostem ciśnienia śródczaszkowego i należą do niego bóle głowy (54%). Ból głowy spowodowany guzem mózgu często nasila się po przebudzeniu rano lub po drzemce. Może jednak wystąpić w dowolnym momencie. Niektórzy ludzie odczuwają bóle głowy, które budzą ich ze snu. Ból głowy spowodowany guzem mózgu ma tendencję do nasilania się podczas kaszlu lub wysiłku. Osoby z guzami mózgu najczęściej zgłaszają, że ból głowy przypomina napięciowy ból głowy a inni, że migrenę. Trzeci typ objawów to napad padaczkowy (26%), często obserwuje się napad padaczkowy częściowy wtórnie uogólniony. 

Złotym standardem w przedoperacyjnej diagnostyce guzów mózgu jest rezonans magnetyczny (z ang. magnetic resonanse; MR). Zazwyczaj obrazy są pozyskiwane zarówno przed, jak i po podaniu dożylnego kontrastu. Zasadniczo, jeśli guz dobrze „wyłapuje” kontrast (tj. staje się jasny na obrazach), wskazuje to na gwiaździaka o wyższym stopniu złośliwości. 

Inne sekwencje obrazowania (T1, T2, FLAIR, SWI, DWI i traktografia) dostarczają wskazówek dotyczących komórkowości guza, obrzęku mózgu, naciekania mózgu i przebiegu dróg w istocie białej. Guzy o dużym stopniu złośliwości wykazują silne wzmocnienie kontrastowe i częstą martwicę centralną tzw. obrączkowate wzmocnienie się guza.

Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) jest badaniem pomocniczym i stosowana jest w sytuacjach wątpliwych, gdy nie jesteśmy pewni czy obserwowana zmiana jest procesem onkologicznym czy zapalnym. MRS dostarcza informacji na temat składu chemicznego guza.

Podstawą leczenia GBM jest operacja, a następnie radioterapia i chemioterapia. Jako że nowotwory z grupy A-DG cechuje szybki postęp i ostatecznie złe rokowanie, celem leczenia na obecnym etapie jest wydłużenie czasu przeżycia. W 2005 roku wprowadzono nowy sposób leczenia onkologicznego, tzw. protokół Stuppa, który chorym z glejakiem wielopostaciowym wydłużył przeżycie o średnio 3 miesiące. Protokół uznawany jest do chwili obecnej za największe osiągnięcie w leczeniu złośliwych nowotworów glejowych, choć należy podkreślić, że sama całkowita resekcja wydłuża przeżycie o średnio 6 miesięcy, z tego względu jej wykonanie jest najskuteczniejszą z dostępnych metod wydłużenia życia choremu.

Dla większości chorych z rozpoznanym guzem mózgu zabieg operacyjny o charakterze diagnostycznym lub cytoredukcyjnym stanowi wstępny etap leczenia. Niezwykle ważne jest, by przeprowadzić go, jeśli to tylko możliwe, jak najbardziej doszczętnie, nie powodując przy tym poważnych dysfunkcji neurologicznych, które uniemożliwiłyby chorym kontynuację leczenia. Całkowita resekcja z uzupełniającą radio i chemioterapią zapewnia najdłuższe możliwe przeżycie, znacznie dłuższe niż częściowa resekcja. Najmniej skutecznym postępowaniem jest zastosowanie wyłącznie radio i chemioterapii. Tymczasem całkowite makroskopowe usunięcie tych nowotworów jest trudne, albowiem rosną one w miąższu mózgu. Wiąże się to jednak z kilkoma wyzwaniami śródoperacyjnymi. Po pierwsze, śródoperacyjnie A-DG często niewiele różnią się wyglądem od mózgu, nie mając wyraźnych granic. Doświadczony chirurg jest zwykle w stanie odróżnić guza od mózgu jedynie na podstawie spoistości i koloru tkanki. Z tego powodu śródoperacyjne techniki obrazowania glejaka są niezwykle ważne dla przeprowadzenia bezpiecznej i całkowitej resekcji guza. 

Lepsze wyniki leczenia, a tym samym dłuższe przeżycie całkowite, są związane z resekcją ponad 98% guza. U pacjentów z A-DG możemy zastosować kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA, Gliolan), który poprawa doszczętność resekcji, co prowadzi do poprawy wyników leczenia. Gliolan poprawia śródoperacyjną identyfikację guza, gdyż go wizualizuje. Umożliwia to neurochirurgowi łatwiejsze rozróżnienie pomiędzy prawidłową tkanką, a tkanką glejaka, gdyż guz, który „pochłonął” 5-ALA w świetle niebieskim jawi się kolorem różowym. Ograniczeniem tej metody jest brak odpowiedniej wizualizacji guza podczas krwawienia; wynaczyniona krew zasłania efekt fluorescencji. 

Istnieje szereg innych narzędzi pomagających w osiągnięciu tego celu, jednak żadne z nich nie jest pobawione wad. Pomocna jest możliwość wykonania śródoperacyjnych badań radiologicznych takich jak ultrasonografia (USG), tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny. W chwili obecnej najczęściej stosowane jest badanie śródoperacyjnej tomografii komputerowej (ang. intraoperative computed tomography, i-CT) i śródoperacyjnego rezonansu magnetycznego (ang. intraoperative magnetic resonance, i-MR). Zaletą i-CT jest możliwość szybkiego wykonania badania, jednak jej wadą jest wysoka podatność na artefakty i gorsza niż w przypadku rezonansu dokładność obrazowania. Zaletą i-MR jest wysoka dokładność obrazowania, jednak badanie trwa znacznie dłużej, a ponadto koniecznie jest posiadanie neutralnego względem pola magnetycznego wyposażenia sali operacyjnej, co jest bardzo kosztowne. Połączeniem obu tych metod obrazowania i potencjalnie ich zalet, jest technologia fuzji elastycznej (tzw. wirtualny rezonans magnetyczny mózgu – vMRI). Na podstawie i-CT, wykonuje się fuzję skanu z przedoperacyjnym rezonansem magnetycznym. Na tej podstawie, otrzymujemy badanie o większej dokładności diagnostycznej niż klasyczna śródoperacyjna tomografia komputerowa. Umożliwia to operatorowi ocenę doszczętności resekcji. Metoda vMRI nigdy nie została sprawdzona w badaniach klinicznych, zatem brakuje dowodu EBM na skuteczność jej zastosowania.

Należy jednak podkreślić, że strategia operacyjna w przypadku guzów glejowych umiejscowiony w obszarach zawierających ważne ośrodki (tzw. mózg mowny), których naruszenie spowoduje kalectwo chorego jest inna. Zasadniczy cel, czyli maksymalnie doszczętna chirurgiczna resekcja w przypadku guzów okolic ważnych czynnościowo nie zawsze może zostać osiągnięta ze względu na potencjalne i nieakceptowalne przez chorego deficyty neurologiczne. Z drugiej strony nie wolno jednak zapomnieć o tym, że ośrodki nerwowe, w tym obszary związane z funkcjami czuciowo-ruchowymi czy funkcja mowy podlegają nieustannej reorganizacji w czasie życia osobniczego człowieka [39, 46]. Zrozumienie roli istotnych klinicznie ośrodków korowych oraz ich wzajemnych, złożonych zależności przekłada się bezpośrednio na jakość życia i funkcjonowania pacjentów po zabiegu operacyjnym [147]. Zatem w tych przypadkach resekcja powinna być tak rozległa, jak to możliwe, z zastosowaniem śródoperacyjnych technik obrazowania, ciągłego monitorowania elektrofizjologicznego i operacji z wybudzeniem, minimalizujących ryzyko chirurgiczne.

Obecnie już w okresie przedoperacyjnym dzięki zastosowaniu technik obrazowania czynnościowego jak MR (sekwencja BOLD z ang. blood oxygen level dependent; z ang. functional RM – fMR) możemy dokonać oceny lokalnych relacji anatomicznych oraz faktycznego umiejscowienia ośrodków elokwentnych w stosunku do guza, a przez to bardziej precyzyjnie oszacować ryzyko ich uszkodzenia. Niemniej jednak metoda ta ma swoje wady zwłaszcza w A-DG. Ze względu na to, że sekwencja BOLD wskazuje obszary o wzmożonym przepływie krwi, jej zastosowanie w guzach o wysokim stopniu złośliwości wymaga uzupełnienia inną metodą. Guzy pochodzenia glejowego wytwarzają obfitą sieć naczyń, z tego względu nie zawsze wiadomo, czy obszar wzmożonego przepływu krwi wynika z obecności ośrodka, czy może z patologicznego unaczynienia guza. W związku z tym, aby potwierdzić lokalizację ośrodków korowych, oprócz fMRI powinno się wykonać badanie przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (ang. transcranial magnetic stimulation, TMS), a następnie śródoperacyjnie przeprowadzić mapowanie korowe przy użyciu bezpośredniej stymulacji elektrycznej (DES – Direct Electrical Stimulation), podczas operacji w wybudzeniu. Przedoperacyjna znajomości anatomii to podstawowy warunek dla osiągnięcia sukcesu operacyjnego. Informacje o strukturze pochodzą ze standardowego badania RM głowy z kontrastem (posiadającego sekwencje T1, T2, FLAIR, SWI, DWI i traktografię) wykonywanego w trakcie diagnostyki przedoperacyjnej – jest to złoty standard postępowania. Informacje o zmienność osobniczej umiejscowienia ośrodków mownych, a także informacje o ich reorganizacji (plastyczności) na etapie przedoperacyjnym mogą nam dostarczyć jedynie badania oceniające funkcje mózgu jak fMRI (chory w trakcie badania wykonuje odpowiednie czynność) i TMS (bezpośrednia stymulacja kory prowadzi do odpowiedzi efektora).

Plastyczność mózgu, czyli wrodzona zdolność do poddawania się przekształceniom zarówno na poziomie struktury, jak i pełnionych funkcji pod wpływem zewnętrznych lub wewnętrznych bodźców, nadal skrywa wiele tajemnic. U podstawy koncepcji plastyczności mózgu leży zdolność pojedynczych neuronów oraz ich większych układów, czyli sieci neuronalnych do modyfikacji swojej struktury molekularnej oraz podstawowej funkcji czynnościowej w odpowiedzi na informację ze środowiska.  

Niegdyś uważano, że dochodzi do niej na skutek występowania łagodnych procesów patologicznych w oun. Aktualnie wiadomo, że niektóre osoby posiadają ośrodki mowne w obu półkulach, nie jest jednak znana przyczyna takiego stanu rzeczy, nie wiemy czy osoby te rodzą się bez dominującej półkuli, czy może są predysponowane do reorganizacji ośrodków w odpowiedzi na jakiś nieznany czynnik. Prowadzone badania nad glejakami niskiego stopnia złośliwości dostarczyły danych, wskazujących na reorganizację ośrodków u chorych po operacji. Brakuje jednak podobnych danych w przypadku chorych z glejakami wysokiego stopnia złośliwości.

Nasze badanie ma odpowiedzieć na pytanie, czy vMRI może być narzędziem pomocniczym w uzyskaniu całkowitej resekcji u chorych z A-DG, tym samym udoskonali metody neurochirurgicznego leczenia A-DG.

Drugorzędowym celem badania jest ocena procesów reorganizacji ośrodków mownych i poszukiwanie markerów plastyczności mózgu u chorych z pierwotnymi złośliwymi nowotworami mózgu.

Piśmiennictwo

1.Koshy M, Villano JL, Dolecek TA, Howard A, Mahmood U, Chmura SJ, et al. Improved survival time trends for glioblastoma using the SEER 17 population-based registries. J Neurooncol. 2012;107(1):207–212. doi: 10.1007/s11060-011-0738-7.

2.Tran B, Rosenthal MA. Survival comparison between glioblastoma multiforme and other incurable cancers. J Clin Neurosci. 2010;17:417. doi: 10.1016/j.jocn.2009.09.004. 

3.Fabbro-Peray P, Zouaoui S, Darlix A, Fabbro M, Pallud J, Rigau V, et al. Association of patterns of care, prognostic factors, and use of radiotherapy–temozolomide therapy with survival in patients with newly diagnosed glioblastoma: a French national population-based study. J Neurooncol. 2019;142(1):91–101. doi: 10.1007/s11060-018-03065-z. 

4.Ostrom QT, Patil N, Cioffi G, Waite K, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS statistical report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2013–2017. Neuro Oncol. 2020;22(Supplement_1):IV1–96. doi: 10.1093/neuonc/noaa200. 

5.Philips A, Henshaw DL, Lamburn G, O’Carroll MJ. Brain tumours: rise in glioblastoma multiforme incidence in England 1995–2015 Suggests an Adverse Environmental or Lifestyle Factor. J Environ Public Health. 2018 doi: 10.1155/2018/7910754. 

6.Tian M, Ma W, Chen Y, Yu Y, Zhu D, Shi J, et al. Impact of gender on the survival of patients with glioblastoma. Biosci Rep. 2018;38(6):1–9. doi: 10.1042/BSR20180752. 

7.Bohn A, Braley A, De La Vega PR, Carlos Zevallos J, Barengo NC. The association between race and survival in glioblastoma patients in the US: a retrospective cohort study. PLoS ONE. 2018;13(6):0198581. doi: 10.1371/journal.pone.0198581. 

8.Bowers DC, Nathan PC, Constine L, Woodman C, Bhatia S, Keller K, et al. Subsequent neoplasms of the CNS among survivors of childhood cancer: a systematic review. Lancet Oncol. 2013;14:e321. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70107-4. 

9.Ahn J, Park MY, Kang MY, Shin IS, An S, Kim HR. Occupational lead exposure and brain tumors: Systematic review and meta-analysis. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(11):3975. doi: 10.3390/ijerph17113975. 

10.Baan R, Grosse Y, Lauby-Secretan B, El Ghissassi F, Bouvard V, Benbrahim-Tallaa L, et al. Carcinogenicity of radiofrequency electromagnetic fields. Lancet Oncol. 2011;12(7):624–626. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70147-4. 

11.Stupp R, Reni M, Gatta G, Mazza E, Vecht C. Anaplastic astrocytoma in adults. Crit Rev Oncol/Hematol. 2007;63:72–80. doi: 10.1016/j.critrevonc.2007.03.003. 

12.Ostrom QT, Cioffi G, Waite K, Kruchko C, Barnholtz-Sloan JS. CBTRUS statistical report: primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2014–2018. Neuro Oncol. 2021 doi: 10.1093/neuonc/noab200. 

13. Forjaz G., Barnholtz-Sloan J.S., Kruchko C., Siegel R., Negoita S., Ostrom Q.T., Dickie L., Ruhl J., van Dyke A., Patil N., et al. An updated histology recode for the analysis of primary malignant and nonmalignant brain and other central nervous system tumors in the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Neurooncol. Adv. 2020;3:vdaa175. doi: 10.1093/noajnl/vdaa175.
14. Biserova K., Jakovlevs A., Uljanovs R., Strumfa I. Cancer Stem Cells: Significance in Origin, Pathogenesis and Treatment of Glioblastoma. Cells. 2021;10:621. doi: 10.3390/cells10030621.
15. Hanif F., Muzaffar K., Perveen K., Malhi S.M., Simjee S.U. Glioblastoma Multiforme: A Review of its Epidemiology and Pathogenesis through Clinical Presentation and Treatment. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2017;18:3–9. doi: 10.22034/APJCP.2017.18.1.3.